2) INFERTILITA’ FEMMINILE 

 Molti problemi riproduttivi nelle donne possono essere causati da infezioni che provocano una infiammazione degli organi genitali quali le tube, l’endometrio o le ovaie. Le infezioni dell'apparato genitale sono generalmente causate da batteri (gonococco, chlamydia, ureaplasma, escherichia coli, gardnerella) o virus con cui tutte le donne possono venire in contatto nel corso della loro vita. Generalmente queste infezioni sono asintomatiche quindi possono non essere curate tempestivamente e si possono cronicizzare causando danni irreparabili alle tube quali lesioni alla mucosa, formazione di liquido all’interno delle tube e delle ovaie che talvolta richiede l’asportazione delle stesse, formazione di aderenze che provocano l’occlusione parziale o totale delle tube. Tutto ciò è causa di infertilità.

Chlamidia

È infezione batterica con sintomi simili a quelli della gonorrea, ma solitamente meno marcati. In realtà oggi è sempre più imputata quale causa di infezioni pelviche, di aborto abituale e di sterilità. Può restare per molti anni a livello del collo dell’utero senza dare disturbi o dando soltanto periodici episodi infiammatori. Può essere efficacemente curata con antibiotici specifici.

Candida

Vaginite micotica (o da funghi), caratterizzata da perdite biancastre dense, non maleodoranti, talora con aspetto "a ricotta". Dà prurito, bruciore, arrossamento ed edema vulvare, dolore nei rapporti. L’acidità vaginale è elevata (pH 3.5-4.5) e quindi le lavande acide sono controindicate.

Si trasmette da individui infetti, da portatori abituali o attraverso l’inquinamento di bagni, biancheria o asciugamani. Esistono persone particolarmente predisposte, ma anche condizioni favorenti (per es., la gravidanza, la contraccezione orale, la presenza della spirale, la terapia antibiotica o cortisonica, il diabete, l'immunodepressione).

Facilmente curabile, spesso può persistere o recidivare.

Trichomonas

È un protozoo che causa perdite vaginali liquide, maleodoranti, giallo-verdastre, talora con aspetto schiumoso. Dà bruciori, prurito e dolore nei rapporti. Il pH vaginale è meno acido (pH 5-6) e le mucose si presentano arrossate ("vaginite a fragola").

Si trasmette sessualmente da soggetti infetti o da semplici portatori. L’infezione classica da Trichomonas si localizza nella vagina e nella vulva, ma non raramente si estende al collo dell’utero e non è escluso che possa persino arrivare alle salpingi, dando inizio ad un’infezione pelvica, aggravata poi e continuata dall’invasione di altri germi.

La vulvo-vaginite da Trichomonas può essere curata con farmaci che devono anche essere presi per via orale (e somministrati contemporaneamente anche al partner o ai partners).

Gardnerella  

È un batterio che causa perdite vaginali molto abbondanti, grigiastre, con cattivo odore (di pesce putrefatto). Può essere confusa con la vaginite da trichomonas, ma i sintomi sono solitamente meno fastidiosi o addirittura assenti.

Il contagio avviene con il rapporto sessuale, ma anche attraverso indumenti intimi, asciugamani o servizi igienici inquinati.

La terapia è simile a quella per il trichomonas: il trattamento deve essere condotto per via orale e per via locale, su entrambi i componenti della coppia.

 ENDOMETRIOSI – Un'altra causa di infertilità nelle donne è dovuta all’endometriosi, una patologia misteriosa caratterizzata dalla presenza dell'endometrio (ossia del tessuto che riveste l'interno della cavità uterina) al di fuori dell'utero, in sedi anomale, le più frequenti delle quali sono le ovaie, le tube, i legamenti che circondano l'utero e il peritoneo. Come l’endometrio dell’utero anche le lesioni endometriosiche sono sensibili all’azione degli ormoni quindi si sviluppano e sfaldano ogni mese, il sanguinamento che ne consegue dà origine ai processi infiammatori responsabili dei dolori e a uno stato infiammatorio che con il tempo causa aderenze che riducono notevolmente la capacità riproduttiva.
L'endometriosi è un disturbo molto comune che colpisce le donne in età fertile. Circa il 30-40 per cento delle donne con endometriosi sono sterili. 

 

 AMENORREA ossia la completa assenza del flusso mestruale per almeno 3 mesi, è ovviamente un’altra causa di infertilità. L’amenorrea si divide in primaria e secondaria. Si parla di amenorrea primaria quando la donna non ha mai mestruato. In questo caso è dovuta a: lesioni organiche congenite corticali o ipotalamiche; disgenesie gonadiche, quali ad esempio la sindrome di Turner; a pseudoermafroditismi quali, ad esempio, l' iperplasia surrenalica congenita o la sindrome di Morris; o ad agenesie utero-vaginali quali la sindrome di Rokintasky.

Si parla invece di amenorrea secondaria quando la donna diventa amenorreica, dopo un periodo, più o meno lungo, di cicli mestruali regolari o no. Le condizioni patologiche che determinato amenorrea secondaria sono legate ad alterazioni di origine corticale o ipotalamica quale, ad esempio l'anoressia nervosa, oppure a sindromi iperprolattinemiche, oppure ad alterazioni di origine ovarica, di cui le più comuni sono l'ovaio policistico e l'insufficienza ovarica prematura o menopausa precoce.

Vediamo nel dettaglio alcune di queste patologie che determinano anche l’amenorrea.

La sindrome di Turner. È una malattia genetica propria solo del sesso femminile, il cui cariotipo normale è 46XX, ed è dovuta a diverse anomalie di un cromosoma X: assenza (monosomia XO, cosiddette forme classiche), aberrazioni strutturali (cromosoma X ad anello), isocromosoma X (Xi,Xq), delezione parziale. Queste anomalie dell'X sono presenti in percentuale diversa nelle cellule di vari organi ed apparati, configurando quadri clinici lievi o ad espressività completa.
I segni clinici principali sono: bassa statura (90%), insufficienza ovarica con amenorrea primaria o menopausa precoce e/o infertilità (80%), cardiopatia, specie aorta bicuspide e/o ipertensione arteriosa, malformazioni renali che si accompagnano in genere a normale funzionalità renale, obesità, alterata tolleranza glucidica, patologie autoimmunitarie, quali tiroidite, celiachia, epatopatia.

 

iperprolattinemia è una malattia che determina una eccessiva produzione di prolattina da parte dell'ipofisi. Normalmente la prolattina aumenta durante la gravidanza e l'allattamento per stimolare la produzione di latte; se però aumenta in altri momenti può interferire con il funzionamento delle ovaie, causando disturbi dell'ovulazione e irregolarità mestruali che possono arrivare all'amenorrea. La modificazione della produzione e della regolazione degli ormoni può essere dovuta: a stress (la secrezione di prolattina aumenta in situazioni di stress), uso di alcuni farmaci anche molto comuni (ad esempio gli antistaminici e molti psicofarmaci), al non corretto funzionamento della tiroide, a un tumore ipofisario benigno chiamato adenoma ipofisario o prolattinoma, alla sindrome dell’ovaio policistico. In molti casi l'iperprolattinemia è idiopatica, cioè inspiegata.

 

OVAIO POLICISTICO La sindrome dell’ovaio policistico (o policistosi ovarica, PCO) è una sindrome causata da un disturbo complesso delle ovaie.
In presenza di questa sindrome le ovaie hanno dimensioni superiori alla media e presentano al loro interno numerose cisti, piccole cavità ripiene di liquido; la superficie esterna appare punteggiata da un numero anomalo di piccoli follicoli.
I follicoli ovarici presentano differenti stadi di sviluppo; la loro maturazione è influenzata da alcuni ormoni prodotti dall'ipofisi. Nella sindrome dell'ovaio policistico molti follicoli non raggiungono mai il completo sviluppo, l'ovulazione avviene raramente e le pazienti presentano una condizione di infertilità. I cicli mestruali sono irregolari: possono trascorrere anche molte settimane senza che si presenti una mestruazione. Altri segni della sindrome sono una condizione di sovrappeso e la presenza di un'eccessiva quantità di peli superflui.
È stata documentata una condizione di familiarità anche se tuttora non è noto quale sia il preciso meccanismo di trasmissione ereditaria. È stata ipotizzata una ereditarietà multifattoriale, influenzata, cioè, dall'interazione di più geni.
È più probabile che il quadro patologico si manifesti in donne con anamnesi familiare positiva per diabete di tipo II, non insulino dipendente, e per calvizie precoce nei familiari maschi. Il rischio è maggiore se la paziente è in sovrappeso. Certamente nel caso di pazienti in sovrappeso, la perdita di peso frequentemente determina una normalizzazione dei parametri ormonali e il ripristino di cicli ovulatori.
Il quadro clinico di questa sindrome è caratterizzato da anomalie ormonali, fra cui: elevati livelli di LH nella prima fase del ciclo mestruale; elevati livelli di androgeni (ormoni sessuali maschili), di solito presenti nella donna solo in piccole quantità; ridotti livelli di SHBG (sex hormone binding protein), la proteina che trasporta gli ormoni sessuali; lieve aumento di insulina e resistenza cellulare alla sua azione. Queste anomalie ormonali determinano assenza di mestruazioni (amenorrea), o una loro drastica diminuzione (oligomenorrea), aumento dei peli superflui su viso e corpo (irsutismo), acne, sovrappeso/obesità. Lo squilibrio ormonale è ovviamente causa di infertilità e di aborti ricorrenti.

 

MENOPAUSA PRECOCE (POF):Le donne nascono di solito con un numero sufficiente di uova nelle ovaie tale da consentire una ovulazione al mese dalla pubertà ai 50 anni circa. A quel punto, la scorta si esaurisce e subentra la menopausa. Nelle donne affette da POF, tuttavia, in età molto giovane l'attività ovarica viene compromessa. Può trattarsi di una perdita di attività ovarica, di una disfunzione dell'attività ovarica o della rimozione dell'ovaio in età precoce. A differenza della menopausa, non si tratta di un evento naturale. Tale disfunzione ovarica avviene a un'età troppo giovane per poter essere considerata una menopausa naturale seppur precoce. La menopausa precoce si riscontra in genere in donne al di sotto dei 40 anni e può presentarsi addirittura in ragazzine ancora adolescenti. Poiché la POF comporta problemi relativi all'attività ovarica, l'infertilità è una delle principali conseguenze della POF, ed una delle più difficili da accettare.

Alcune delle malattie associate alla POF sono: disfunzione della tiroide, disfunzione polighiandolare I e II, ipoparatiroidismo, artrite reumatoide, porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), diabete, anemia perniciosa, insufficienza surrenale, vitiligine, lupus sistemico eritematoso.

 

MALFORMAZIONI CONGENITE DELL'UTERO causa di infertilità e aborto ricorrente.

L'utero setto: la cavità uterina è divisa in due da un setto completo o parziale, che parte dal fondo e prosegue verso il collo.

L'utero bicorne: la parte superiore dell'utero è divisa in due corni separati, che, nella parte inferiore, sono invece uniti.

L'utero unicorne: c'è solo metà dell'utero, con una sola tuba e una sola ovaia; l'altra metà manca del tutto o è presente sotto forma di un secondo corno rudimentale che può essere collegato alla vagina o, più frequentemente, non essere comunicante col resto dell'utero.

 L'utero didelfo: in questo caso esistono due uteri completamente distinti, cioè formati da due corni nettamente separati che continuano in due colli che sboccano o in un'unica vagina o più spesso in una vagina doppia, formata da un'unica cavità divisa da un setto in due canali paralleli. Talvolta sono doppie anche le tube e le ovaie.

Alcune di queste patologie possono essere rimosse con un’operazione o con cure farmaceutiche appropriate. In altri casi ciò non è possibile e l’unica alternativa, per avere una gravidanza, è quella di ricorrere alla fecondazione assistita.

 

 

3) ESAMI

 

ISTEROSALPINGOGRAFIA - Valutazione della forma della cavità uterina e della pervietà delle tube mediante iniezione di mezzo di contrasto attraverso il canale cervicale ed il contemporaneo scatto di alcune radiografie in successione.
ISTEROSCOPIA: esame mediamente invasivo atto a visualizzare le pareti interne dell’utero allo scopo di diagnosticare malconformazioni non visibili con l’ecografia. Consiste nell’inserimento per via vaginale ed endocervicale dell’isteroscopio, una sottile cannula in metallo che, grazie alle fibre ottiche in essa contenute, permette di vedere l’utero direttamente su uno schermo.
A volte la si associa alla biopsia dell’endometrio.
L’isteroscopia può anche essere operativa, cioè essere usata per la correzione di malconformazioni quali i setti o i miomi.

LAPAROSCOPIA Tecnica che consente la visione diretta degli organi genitali interni della donna, tramite l'introduzione di un dispositivo a fibre ottiche nella cavità addominopelvica.
SPERMIOGRAMMA - Esame del liquido seminale.

VESCICULODEFERENTOGRAFIA: intervento diagnostico eseguito di solito in anestesia spinale volto ad individuare, in un uomo affetto da azoospermia ostruttiva, la localizzazione precisa dell’ostruzione a carico dei dotti deferenti.
Consiste nell’iniezione negli stessi di un liquido di contrasto e in una radiografia della parte.

 

4) TECNICHE

 

IUI: inseminazione intrauterina (in inglese: Intra Uterine Insemination).
Consiste nell’immissione, all’interno della cavità uterina, del liquido seminale capacitato in laboratorio, mediante l’uso di uno speciale catetere nel momento immediatamente precedente all’ovulazione, cioè allo scoppio del follicolo.
Può essere effettuata su ciclo spontaneo o su ciclo stimolato ormonalmente.
In entrambi i casi si esegue nei giorni precedenti un monitoraggio ecografico e plasmatico costante al fine di individuare il giorno migliore per l’inseminazione.
Alcuni centri di infertilità, eseguono una sola inseminazione, altre ne eseguono due, una prima dello scoppio del follicolo, l’altra a follicolo scoppiato.

FIVET: Fecondazione in Vitro con Embryo Transfer (in inglese IVFET In Vitro Fertilization Embryo Transfer).
Consiste nell’aspirazione mediante ago da pick up, passando attraverso la parete vaginale, dell’ovocita o degli ovociti della paziente direttamente dal/dai follicolo/i presenti nell’ovaio, immediatamente prima della prevista ovulazione, quando cioè si valuta l’ovocita maturo.
Si pone poi ogni ovocita maturo recuperato a contatto con il liquido seminale recuperato in un’apposita coltura in vitro.
Si attende la fertilizzazione, che avviene nelle prime 24 ore e, dopo un lasso di tempo che può variare dai 2 ai 5 giorni, si trasferiscono in utero, mediante apposito catetere, gli embrioni formatisi, giudicati dal biologo di qualità sufficientemente buona.
Dopo 12 giorni, si effettua un dosaggio dell’ormone BetaHCG nel sangue per verificare l’eventuale gravidanza.

ICSI: iniezione dello spermatozoo nel citoplasma (in inglese Intra Cytoplasmatic Sperm Injection).
La prima fase è la stessa della Fivet.
In sede di laboratorio poi, invece di mettere l’ovocita semplicemente a contatto con gli spermatozoi, si inietta ogni singolo spermatozoo all’interno di ogni singolo ovocita, con l’aiuto di un particolare strumento.
Sia l’ovocita che lo spermatozoo saranno preventivamente selezionati dal biologo, in base alla loro qualità biologica.
E’ la tecnica, applicata dal 1992, che ha permesso e permette a molti uomini con problemi seri di infertilità (grave oligospermia, astenospermia, teratospermia) di diventare padri biologici.
E’ usata quando gli spermatozoi, per uno dei suddetti motivi, nemmeno in vitro, sarebbero in grado da soli di penetrare l’ovocita.
Le fasi successive, sono identiche a quelle della Fivet.

 

OVODONAZIONE: donazione degli ovociti da parte di una donna fertile ad una infertile.
In caso di menopausa precoce o altre forme di sterilità ovarica, si può ricorrere a questa tecnica unita ad ICSI o FIVET. La paziente non viene sottoposta né a stimolazione ormonale né a prelievo degli ovociti, che verranno invece praticati sulla donatrice. La paziente viene sottoposto ad una blanda stimolazione per preparare l’endometrio ad accogliere gli embrioni, al transfer degli embrioni e alla somministrazione di progesterone dopo il transfer.

 

 

5) FASI DELLA FECONDAZIONE ASSISTITA

 

 

 

1. STIMOLAZIONE

2. MONITORAGGIO FOLLICOLARE - Controllo continuo dello sviluppo dei follicoli ovarici con l'ecografia ed il dosaggio del 17-ß- estradiolo.

3. PICK-UP - Prelievo transvaginale per aspirazione sotto guida ecografica degli ovociti dai follicoli ovarici.

4. TRANSFER - Posizionamento degli embrioni in utero tramite una sottile cannula.

 

 

CAPACITAZIONE - Processo cui vanno incontro gli spermatozoi nelle vie genitali femminili, indispensabile perchè gli stessi possano penetrare nell'ovocita. Viene simulata anche in laboratorio.
CRIOCONSERVAZIONE - Tecnica che consente di conservare gli embrioni, gli ovociti e gli spermatozoi mediante un congelamento in azoto liquido (a temperature inferiori a -196°).

IPERSTIMOLAZIONE OVARICA - Risposta eccessiva delle ovaie ai trattamenti induttori dell'ovulazione, che è caratterizzata dal passaggio di liquidi dal sangue a distretti che normalmente non ne contengono (addome, torace, ecc.). A ciò si unisce un aumento del volume ovarico, sensazione di gonfiore addominale, aumento di peso, contrazione della diuresi, alterazione dei parametri ematochimici, tali da richiedere a volte l’ ospedalizzazione della donna. La sindrome può prolungarsi od aggravarsi in caso di gravidanza in atto.

 

6) EMBRIONI

 

Per la loro classificazione bisogna considerare i seguenti parametri

·          numero di cellule dell’embrione

·          regolarità delle cellule

·          presenza di frammentazioni

·          qualita’ del citoplama delle cellule

·          presenza del nucleo (o di multinucleazioni) in ogni cellula

24 ore dopo la penetrazione dello spermatozoo nell’ovocita, avvenuta la fusione dei due pronuclei i rispettivi DNA si uniscono e la fase di concepimento è terminata.

La crescita dell’embrione attraversa diversi stadi: dopo 2 giorni è composto da quattro cellule. Il terzo giorno l’embrione è gia composto da 12-16 blastometri, le cellule cominciano a formare la morula.

In questo stadio è possibile stabilire quali embrioni hanno maggior potenziale di continuare lo sviluppo, secondo la seguente classificazione:

·          GRADO I: le cellule sono tutte regolari e di uguali dimensioni, c’è assenza di frammenti cellulari, il citoplasma (cioè la sostanza viscosa compresa tra la membrana cellulare e l'involucro nucleare) è omogeneo

·          GRADO II: le cellule sono regolari e di uguali dimensioni, c’è assenza di frammenti cellulari, il citoplasma omogeneo. Sono presenti frammenti cellulari, ma in percentuale minore del 10% del volume dell’embrione

·          GRADO III: le cellule sono diseguali, il citoplasma ha delle piccole porzioni eterogenee. Sono presenti frammenti cellulari, in percentuale minore del 10% del volume dell’embrione

·          GRADO IV: le cellule sono diseguali, il citoplasma è granulare. I frammenti cellulari sono dal 20 al 50% del volume dell’embrione

·          GRADO V: le cellule sono diseguali con frammenti cellulari maggiori del 50% del volume dell’embrione

Durante la fecondazione naturale, gli embrioni al 2º-3º giorno dalla fertilizzazione sono nelle tube e non nell’utero. L’embrione discende nell’utero dopo circa 80 ore dall’ovulazione e l’impianto avviene di solito 3 giorni dopo (allo stadio di blastocisti ). Il sesto giorno dalla fecondazione il processo d‘impianto è completato.

 

 

 

BLASTOCISTI – La blastocisti è l’embrione al quinto giorno dello sviluppo (calcolando dal giorno del pick up che è anche il giorno in cui l’ovocita viene fecondato). La blastocisti è un embrione allo stadio più vicino al momento naturale dell’impianto. L’embrione al 2°/3° giorno di sviluppo si trova ancora nelle tube, solo dopo che è uscito dalla zona pellucida (in genere tra il 5°/6° giorno) è in grado di impiantarsi. La possibilità di tenere l’embrione in cultura fino al quinto giorno permette di selezionare embrioni con più probabilità di proseguire nella crescita, ma occorre mettere in conto che le percentuali per un embrione di arrivare al quinto giorno, in cultura, non sono ancora al 100%

Anche se i transfer da blastocisti non sono ancora tanti da poter assicurare che questa tecnica aumenti le percentuali di gravidanza, spesso si consiglia un transfer di embrioni in quinta giornata a pazienti che hanno già alle spalle diversi tentativi falliti di fivet o icsi, alle volte accompagnato dalla diagnosi preimpianto (che si esegue in terza giornata, ma non più in Italia).

DIAGNOSI PREIMPIANTO si compie su una cellula dell’embrione allo stadio di 6-8 cellule, e consiste in un test genetico per verificare la presenza di malattie genetiche.

ZIGOTE - Ovocita fertilizzato che ancora non si è diviso in due cellule, ma in cui sono visibili i due pronuclei.

 

 

7) APPARATO RIPRODUTTORE

 

Maschile

 

DOTTO DEFERENTE: canale situato in entrambi i testicoli attraverso il quale gli spermatozoi raggiungono l’uretra.
EIACULATO - é il prodotto terminale dell'apparato riproduttivo maschile, ed è costituito dal liquido seminale, dagli spermatozoi e da numerose altre cellule e sostanze biochimiche.

EPIDIDIMO: Apparato genitale maschile. Piccolo sacchetto percorso da una rete di minuscoli canali situato in ognuno dei due testicoli; funge da serbatoio degli spermatozoi prodotti da ognuno dei due testicoli.

Femminile

 

CORPO LUTEO: il follicolo scoppiato si trasforma in corpo luteo e produce progesterone per tutta la durata della seconda parte del ciclo mestruale, salvo poi degenerare se non si è instaurata una gravidanza.

ENDOMETRIO: rivestimento delle pareti uterine interne che le ricopre gradualmente sin dall’inizio di ogni ciclo mensile raggiungendo il suo spessore massimo al momento dell’ovulazione, a metà ciclo, quando è pronto ad accogliere e a nutrire l’eventuale prodotto del concepimento.
Se il concepimento non è avvenuto, l’endometrio inizia il suo sfaldamento che culmina nella mestruazione.

FOLLICOLO - Formazione rotondeggiante dell'ovaio, ripiena di liquido, che contiene la cellula uovo. Durante il ciclo ovarico cresce sino a raggiungere, in prossimità dell'ovulazione, un diametro medio di 18-24 millimetri.

IPOFISI: ghiandola endocrina che, tra le altre funzioni, ha anche quella di dirigere l’attività delle gonadi maschile e femminile secernendo gli appositi ormoni.